目前，我国对眼用制剂的生产控制要求已基本与美国、欧盟接轨。将眼用制剂定义为无菌制剂，意味着眼用制剂的生产工艺必须符合《药品生产质量管理规范》对无菌药品的要求。
一、眼用制剂生产管理的关键风险点
1、滴眼液
非最终灭菌工艺是滴眼剂最常见的生产工艺。由于滴眼剂瓶的材质不能耐受高温，因此一般不采用最终灭菌工艺，而采用除菌过滤的非最终灭菌工艺进行生产。
按照2010年版GMP无菌药品附录的要求，非最终灭菌产品灌封操作区域的洁净级别应为B级背景下的A级，药液配制、过滤操作区域的洁净级别应为C级。随着2010版GMP的实施，滴眼剂生产企业按照要求进行了厂房设施的改造，部分企业还采用了O-Rabs 的设计。改扩建后的生产线常见设计问题有：①受传统灌装设备的限制，灌装区等关键区域布局局促，灌装线在组装以及故障处理时需要人员跨越穿越，不利于 A 级洁净区的环境控制；②受无菌传入设备的限制，物料无菌转运路线设计不合理，易受到污染；③为节省投资成本，部分企业滴眼剂与非无菌药品如滴鼻剂、滴耳剂等共线或部分工序(如配制等)共线生产，由于两者对于原辅料以及工艺控制要求不同，存在较大的风险。
滴眼剂配制后的药液通过除菌过滤方式进入灌装区域。过滤器灭菌一般采用在线蒸汽灭菌(SIP)或离线湿热灭菌。SIP系统对企业纯蒸汽质量、管路的设计、排水和耐压性都有较高的要求，并且灭菌效果验证较难设计。而采用离线灭菌需要无菌组装，对于员工的无菌操作是较大的挑战。此外，大部分企业近年来才开展了除菌过滤器细菌截留试验以及药液与过滤器材质相容性试验。部分企业对于这项工作的重视不足，往往仅选取了1种药液1种过滤器材质进行研究，并且过滤器材质更换后未重新开展相关的研究工作。
2、眼膏剂
眼膏剂主要由基质和药物 2 类成分构成。可溶性药物可配制成药液后与基质混合，不溶性药物(尤其是中药粉末)研成极细粉混悬在基质中，或是临用现配。鉴于眼膏剂的工艺特征，一般将基质与药物分别进行灭菌的，然后采用无菌操作方式进行混合。基质常用热力学灭菌方式，而可溶性药物的一般采用药液除菌过滤的方式或使用无菌原料药配制，不溶性药物一般采用辐照灭菌的方式。
相比滴眼剂，眼膏剂的生产工艺增加了基质和药物混合的关键生产工序。由于混合前基质与药物都是无菌的，因此混合工序的操作应在B级背景下的 A 级环境下进行。物料的无菌转运、投料以及混合的均匀性是影响眼膏剂质量的关键。
对于辐照灭菌的物料，企业应开展辐照剂量安全性、辐射残留量控制等研究。然而，由于部分中药材的活性成分还不十分清楚，企业难以就辐照对中药生粉药效的影响进行评估。同时，由于辐照灭菌主要是委外进行，辐照灭菌相关的验证工作也难以开展。
二、眼用制剂质量控制的关键风险点
1、可见异物控制
对于滴眼剂而言，可见异物的控制是难点。可见异物的来源主要有外源性物质以及内源性物质。 外源性可见异物的主要来源是内包材。企业一般采用注射用水清洗、环氧乙烷灭菌、负离子风气洗的方式控制内包材中的异物。此外，生产环境的控制、人员无菌操作的规范性以及管路、配制罐等设备的钝化膜是否完整对于可见异物的控制也至关重要。特别是过滤器的使用寿命应进行研究，以免过度使用导致材质脱落。
内源性可见异物的主要来源是注射用水中的机械微粒、生物微粒以及络合离子，因此企业应重点关注注射用水的质量、制水设备及管路的材质和清洁维护。值得注意的是，滴眼剂药液本身的一些特性，如 pH 值、热不稳定性、溶解度、温度等的变化可能会导致溶液中可溶物质的析出和沉淀。因此，除了对处方和生产工艺进行充分的研究外，企业还应对药液温度、pH 值等关键工艺参数进行严格控制。
2、内包材质量控制
眼用制剂的内包材主要有低密度聚乙烯滴眼剂瓶、高密度聚乙烯/聚丙烯滴眼剂瓶、聚酯类滴眼剂瓶、金属软膏管、玻璃容器、涂有环氧树酯或聚乙烯塑料膜层的软管(会与金属发生反应的眼用软膏)等。目前多剂量眼用制剂内包材主要采用环氧乙烷灭菌或直接采购无菌级内包材，单剂量眼用制剂一般采用吹灌封技术，无需灭菌。
3、抑菌剂的使用
绝大多数的多剂量眼用制剂中都添加了抑菌剂。多项研究都表明抑菌剂存在一定的眼表毒性，长期过量使用抑菌剂甚至会损伤眼角膜。然而，个别企业为了进一步保障眼用制剂的无菌性，擅自增加眼用制剂中抑菌剂的处方用量。虽然《中国药典》2010年版引入了《抑菌剂效力检查法指导原则》，并增加了 6 个抗菌药物滴眼液的抑菌剂含量测定项目，但由于大多数滴眼剂质量标准中未包含对抑菌剂含量的检测项目，个别企业存在擅自增加眼用制剂中抑菌剂处方用量的情况，须引起重视。
三、建议
重视产品工艺设计和设备选型、加强产品质量研究、加强生产环境控制和相关验证、严格控制原辅料和包材的质量
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