细胞药物的发展历史较短 , 某些药物的检测方法还没有法定标准。在建立这些检测方法时, 应根据我国现行《中华人民共和国药典》 的要求, 并参照国际组织的 AABB、 FACT 细胞治疗标准的要求,征询相关机构和专家的意见,起草制定并通过验证。
一、国内体细胞药物的质量控制
由于体细胞治疗的最终制品不是某单物质而是一类具有生物学效应的细胞, 其生产工艺及质量控制都具有独特的特点 。一般来说, 体细胞治疗类产品制备后保存期效短,其制备工艺多为人工操作, 难以进行大规模人工生产等。正是由于体细胞治疗产品的特殊性,使得体细胞治疗产品的质量控制存在一定的难度,而有些检测项目所要求的时限较长, 就使得产品签发前难以获得检测结果, 使产品的安全性受到一 定影响。
二、 免疫细胞药物的质量控制
我国卫生部发布的《自体免疫细胞( T 细胞、 NK 细胞) 治疗技术管理规范》 中对免疫细胞制剂制备和质量控制提出要求,具体如下:( 1) 提供自体免疫细胞( T 细胞、NK细胞) 制剂制备的实验室应具备省级以上药品监督管理部门和疾病预防控制中心认证的 GMP 制备室, 有细胞采集、 加工、检定、 保存和临床应用全过程标准操作程序和完整的质量管理记录。制定并遵循 cGMP 实验室维护标准操作程序( 2) 具有体外操作过程的细胞培养成分和添加物( 培养液、 细胞因子、 血清等) 以及制备过程所用耗材的来源和质量认证,应符合临床使用的质量要求, 原则上鼓励采用无血清培养基、 自体血清或者自体血浆。不
允许使用异种血清或者血浆。( 3) 自体免疫细胞治疗产品的质控标准: 每批体细胞的检定: ①细胞数量和存活率: 细胞数量应满足临床最低需求,存活率应不低于 80% 。②每批细胞来源的确认: 应注明来源并加以标记或确定批号。③无菌试验: 每批培养的体细胞在患者输注前均应进行无菌试验。建议在培养开始后 3 ~ 4 天起每间隔一定时间取培养液样品, 包括患者回前48 小时取样, 按现行版《中国药典》 生物制品无菌试验规程进行。在患者使用前,取培养液及 /或沉淀物用丫啶橙染色或革兰染色,追加一次污染检测。进行长期培养的体细胞, 应进行支原体检查。对每一批体细胞终制剂应留样检测。如果留样发现阳性结果或发现几次阳性结果后, 应及时对生产过程进行检查。如果在细胞制备的早期发现有污染的情况, 应终止该批细胞制品的继续制备。④细胞的纯度与均一性: 在回输前, 应证明其纯度和均一性已达到临床应用水平。⑤生物学效应: 如有可能, 应尽量检测每批细胞的生物学效应。细胞制品外源因子的检测包括: 细菌、 真菌、 支原体和内毒素。参照现行版《中国药典》生物制品相关规程进行。
( 4) 从事细胞制剂机构应具有自体免疫细胞制备及检定过程的原始记录和检定报告,永久保留。
三、干细胞药物的质量控制
国际干细胞治疗学会 2006 年颁布有《多潜能间充质干细胞最低标准》 、 欧洲药品审评委员会在 2007 年颁布了《基于人类细胞的治疗产品指南》 、 美国 FDA 颁布了《21CFR1271 人用细胞组织和细胞的组织培养产品》 等指导原则和文件。而我国 2013 年才发布《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》 征求意见稿,初步建立了可靠、 切实可行、 操作性强、 能够保证产品安全性和有效性的检定方法。指导原则中对以下干细胞制剂质量控制有明确的指导意见, 包括: ( 1) 干细胞的采集、 分离及干细胞( 系) 的建立。( 2) 干细胞制剂的制备。( 3) 干细胞制剂的检验。( 4) 干细胞制剂的质量研究。其中针对干细胞采集、 分离及干细胞( 系) 建立阶段的质量控制基本要求强调, 应当制定干细胞采集、分离和干细胞( 系) 建立的标准操作及管理程序, 并在符合分离及干细胞( 系) 建立阶段,应当对自体来源的、 未经体外复杂操作的干细胞, 进行细胞鉴别、 成活率及生长活性、 外源致病微生物, 以及基本的干细胞特性检测。而对异体来源的干细胞, 或经过复杂的体外培养和操作后的自体来源的干细胞, 以及直接用于临床前及临床研究的细胞库( 如工作库) 中的细胞, 除进行上述检测外,还应当进行全面的内外源致病微生物、 详细的干细胞特性检测, 以及细胞纯度分析。干细胞特性包括特定细胞表面标志物群、 表达产物和分化潜能等 。针对干细胞制剂的制备工艺该稿指出, 从整个制剂的制备过程到输入( 或植入) 到受试者体内全过程, 需要追踪观察并详细记录。应当对制剂制备的全过程, 包括细胞收获、 传代、 操作、 分装等, 进行全面的工艺研究。
为确保干细胞药物质量, 还要进行放行检验和质量复核。放行检验即项目申请者根据质量检验各项目中所明确的检验内容及标准, 针对每一类型干细胞制剂的特性, 制定放行检验项目及标准。放行检验项目应能在相对短的时间内, 反映细胞制剂的质量及安全信息。干细胞制剂的质量复核是由专业细胞检验机构/实验室进行干细胞制剂的质量复核检验, 并出具检验报告。
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