第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致
第二章 厂房与设施
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置
第四条 质量标准中有热原和细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物的污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施
第五条 质量控制实验室应当与生产区分开，当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区
第三章 设备
第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量，当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响
第七条 生产宜使用密闭设备，密闭设备、管道可以安置于室外，使用敞口设备或打开设备操作时，应当由避免的措施
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种时，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施
第九条 难以清洁的设备和部件应当专用
第十条 设备的清洁应当符合下列要求：
（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对产品进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积，如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水质量标准
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有明确标识，经取样（或检验合格后），可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用，应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程
第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当的措施避免来自槽车所致的交叉污染
第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路应当有专用的标识
第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验，如果原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试
第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产厂地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量要求，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录
第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的准确性、可靠性
第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应进行适当清洁
第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定适用性
第五章 验证
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数，常规生产和工艺控制过程中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性（关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据测定）
第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作
第二十二条 验证的方式：
（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批次不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证
（二）如没有因原料、系统、设备、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：
1、关键质量属性和关键工艺参数均已确定
2、已设定合适的中间控制项目和合格标准
3、除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题
4、已明确原料药的杂质情况
（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次，应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定，必要时可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充
第二十三条 验证计划
（一）、应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数，前验证和同步验证通常采用连续的三个合个批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺或周期很长的原料药生产工艺）
（二）、工艺验证期间，应该对关键质量参数进行监控，与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中
（三）、工艺验证应当证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床或毒理研究批次的杂质数据相当
第二十四条 清洁验证
（一）、清洁操作规程应当进行验证，清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤
（二）、清洁操作规程的验证应当反应设备的实际使用情况，如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物，应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性、稳定性确定
（三）、清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识，专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度
（四）、取样方法包括擦拭法、淋洗法以及其他方法（如直接萃取法），以对不溶性或可溶性残留物进行检验
（五）、应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物
（六）、对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述
（七）、清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性
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